各論

Ⅰ．家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis：FAP）

1　概要

〔臨床像〕

• 大腸癌の発生は10歳代での報告もあるが，40歳代でほぼ50％，放置すれば60歳頃にはほぼ100％に達する（資料：Ⅰ．家族性大腸腺腫症　資料図1：大腸癌の累積発生率）。
• FAPの死因の第1位は大腸癌で，その割合は1980年代までは約80％であったが，90年代以降は約60％と減少傾向にある（表1）。
• 主な大腸外随伴病変（表2）のうち，十二指腸癌，デスモイド腫瘍は大腸癌以外のFAPの主要な死因である。

〔原因遺伝子〕

• 第5番染色体上のAPC遺伝子（5q22.2）

〔遺伝形式〕

• 常染色体優性遺伝

〔がん化のメカニズム〕（図1A，1B）

• APC 遺伝子の2つのアレル（allele）のうちの一方の生殖細胞系列の変異に加え，もう一方のアレルのAPC遺伝子が欠失する（ヘテロ接合性の消失：loss of heterozigosity：LOH）（サイドメモ1：染色体不安定性，ヘテロ接合性の消失）など後天的にtwo-hit目の体細胞変異が大腸の上皮細胞に加わると，異常腺窩巣（aberrant crypt foci：ACF）（サイドメモ1：異常腺窩巣）が発生すると考えられている。
• APCタンパクの機能異常により細胞内に蓄積したβカテニンは，細胞質内から核内への移行が増加し，TCF4と複合体を形成した結果，転写が促進される。
• APCタンパクの機能異常による染色体不安定性（chromosomal instability：CIN）への関与のメカニズムは不明であるが，がん化に関連した遺伝子にLOHなどの変化が起こりやすい状態となる。ACFから腺腫を経て大腸癌が発生するためには，KRAS遺伝子やTP53遺伝子などの発がんに関連する遺伝子に変異が加わると考えられている（multi-hit theoryまたはmulti-stage model）。

〔頻度〕

• 全人口における頻度は，欧米では1：20,000から1：10,000，わが国では1：17,400と推定されている。全大腸癌患者のうち，1％未満がFAP患者と推定されている。大腸癌研究会の多施設共同研究では，FAPの大腸癌は全大腸癌の0.24％であった。

サイドメモ1

2　診断

1）診断の流れ（図2）

• 大腸におよそ100個以上の腺腫がある場合でもFAPと診断できない例外（劣性遺伝形式のMUTYH関連ポリポーシス）がある。したがって優性遺伝に矛盾しない家族歴はFAPの補助診断としてきわめて有用である。
• 大腸外随伴病変は大腸腺腫の個数にかかわらずFAPの補助診断として有用である。
• 臨床的にFAPと診断されても，その20～40％にはAPC遺伝子変異が検出されない。（CQ1）
• 患者が自身の診療や血縁者の診断のために遺伝学的検査を希望する場合，あるいはattenuated FAP（AFAP）とMUTYH関連ポリポーシスやポリメラーゼ校正関連ポリポーシス（polymerase proofreading-associated polyposis：PPAP）との鑑別が必要な場合，APC遺伝子の遺伝学的検査を考慮する。この検査は検査会社で実施可能である（保険収載されていない）（サイドメモ2：遺伝学的検査）。（CQ1）

サイドメモ2

2）腺腫密度による分類

• 密生型FAP（severe/profuse/dense FAP）：肉眼的に正常粘膜が観察できないほど腺腫を発生する場合（図3）（サイドメモ3：密生型と非密生型の境界）。ただし，大腸の部位によって腺腫密度が異なることもしばしば経験する。
• 非密生型FAP（sparse FAP）：正常粘膜を背景に腺腫が多発し，腺腫数がおよそ100個以上の場合（図4）。
• AFAP（attenuated FAP）注1：腺腫数が，およそ10個以上100個未満の場合。（CQ2）
• 密生型FAPではAPC遺伝子のcodon 1250～1464（特にcodon 1309），AFAPでは，APC遺伝子の5’側や3’側の領域のほかに選択的スプライシング領域（変異により特定のexonが転写時に読み飛ばされる領域）に生殖細胞系列変異が認められることが多い。
• 大腸癌研究会の多施設共同研究によると，密生型FAPではその他のFAPと比べて腺腫発生の年齢やがん化の年齢も早く，密生型で40歳，非密生型で47歳，attenuated型で55歳になると半数に大腸癌の発生がみられた。

注1　attenuated FAP
軽症型FAP，希薄型FAP，散発型FAPなど定訳はない。

サイドメモ3

3）随伴病変

• 胃底腺ポリポーシス（図5），胃腺腫（図6）（CQ10），十二指腸腺腫（図7）（CQ11），乳頭部腺腫（CQ12），デスモイド腫瘍（図8）（CQ14），皮下の軟部腫瘍・骨腫などの腫瘍性病変と歯牙異常（図9）は，FAPの補助診断として参考になる（サイドメモ4：ガードナー症候群）。
• FAP患者において，Helicobacter pylori非感染者に胃底腺ポリポーシスが多い傾向がある。しかし，FAPの胃底腺ポリープの一部は悪性化する可能性もあるためサーベイランスが必要である。
• FAP患者には，陥凹型や隆起型の胃腺腫が発生する（図6）。
• 非腫瘍性の先天性網膜色素上皮肥大（図10）は大腸腺腫より早期に出現する。補助診断として参考になる（サイドメモ4：先天性網膜色素上皮肥大）。
• 腫瘍性病変として，デスモイド腫瘍のほかに，甲状腺癌，副腎腫瘍，肝芽腫，脳腫瘍などが発生することがある（サイドメモ4：ターコット症候群）。

サイドメモ4

4）鑑別を要する疾患・病態

APCモザイク：

　APC遺伝子の体細胞変異が個体発生の過程で起こった場合，APC遺伝子に変異がある細胞とない細胞から構成されるモザイク状態が生じる。大腸の粘膜細胞に分化する細胞にこの異常が起きると，FAP同様大腸腺腫が多発する。APC遺伝子変異が明らかになったFAP患者の1.6～4％にAPCモザイクが認められ，家族歴のないFAPの11～20％がAPCモザイクであったと報告されている。臨床的にはFAPとして対応する。また，APC遺伝子変異が生殖細胞の一部に存在する（性腺モザイク）場合は，次世代にも遺伝する可能性がある。

MUTYH関連ポリポーシス（MUTYH-associated polyposis：MAP）：

　MAPは，塩基除去修復遺伝子の一つであるMUTYH遺伝子の両アレルにおける生殖細胞系列の病的変異を原因とする常染色体劣性遺伝性疾患である。大腸に10～100個の腺腫を認めるのが特徴であるが，100～1,000個の場合もある。日本人におけるMUTYH遺伝子変異の頻度や全大腸癌に占める割合は不明である。大腸癌の浸透率（遺伝子変異を有する症例中で大腸癌を発症する人の割合）は60歳までで43～100％である。MAPの患者ではFAPと同様の随伴病変が報告されている。本邦では本疾患の報告は少なく，不明な点も多い。治療はAFAPに準じて行われる。

ポリメラーゼ校正関連ポリポーシス（polymerase proofreading-associated polyposis：PPAP）：

　PPAPは，DNA複製の際のエラーを修復する機能（校正機能）を持つPOLE遺伝子やPOLD1遺伝子の生殖細胞系列の病的変異を原因とする常染色体優性遺伝性疾患である。大腸の腺腫の数は数十個であることが多いが，腺腫を合併しない症例も報告されている。PPAPの大腸外病変として，POLE遺伝子が原因の場合には，十二指腸腺腫・癌や脳腫瘍を，POLD1遺伝子が原因の場合には，子宮内膜癌や，乳癌，脳腫瘍を併発するとの報告がある。PPAPに発生する大腸の腫瘍（大腸腺腫・大腸癌）は，通常の大腸癌と組織学的に区別がつかないので，確定診断のためには遺伝学的検査が必要となる（サイドメモ2：遺伝学的検査）。

3　治療

1）大腸腺腫の治療

サイドメモ5

• 近年予防的大腸切除において腹腔鏡下手術の割合が増えている。（CQ6）
• 予防的大腸切除時に腸間膜内にデスモイド腫瘍を認める場合には，デスモイド腫瘍の再発・増大や技術的な問題からIPAAは一般的に推奨されないが，一定の条件のもとでは許容される。（CQ3）
• 女性のFAPに対する大腸全摘術は妊孕性が低下する可能性がある。（CQ7）
• 薬物治療として非ステロイド系抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）が試みられたが，有用性は明らかでない。（CQ8）

2）大腸癌の治療

• 進行大腸癌を契機に発見されたFAPに対する術式は，大腸癌の進行度，部位などを考慮して総合的に決定する。治癒切除が見込める場合には領域リンパ節郭清を含む大腸全摘術や結腸全摘術も選択肢となるが，治癒切除が見込めない場合には散発性大腸癌の場合と同様の術式を選択する。
• FAPに合併する大腸癌に対する化学療法は，散発性大腸癌に対する化学療法と同様に行う。
• 大腸全摘術や結腸全摘術後においても，「大腸癌治療ガイドライン」に基づいた化学療法の選択が可能である。
• 転移巣に対しても，治癒切除が見込める場合には，散発性大腸癌に対する場合と同様に行う。

3）大腸切除前に行う大腸外随伴病変に対する検査

• 上部消化管内視鏡検査を行って，胃・十二指腸（乳頭部を含む）の腺腫や癌の有無をチェックする。
• デスモイド腫瘍の有無は触診，CTあるいはMRIでチェックする。
• 甲状腺癌（特に女性）に対する超音波検査は必ずしも大腸切除前に行う必要はないが，術後のサーベイランス計画には必ず組み込む。
• 一般的に，小腸造影や小腸内視鏡（カプセル内視鏡）検査は大腸手術前には行わない。小腸病変が疑われる症状・所見（術前画像診断を含む）がある場合には行う。
• 副腎腫瘍は頻度が低く，肝芽腫は2～3歳まで，脳腫瘍は青年期までに好発するので，これらの腫瘍性病変に対する術前検査は一般的に必要ない。

4　術後のサーベイランス

1）大腸切除後のサーベイランス

• 回腸直腸吻合術（IRA）後には，残存直腸の癌発生に対する長期間のサーベイランスが必要である。（CQ9）
• 回腸囊肛門管吻合術（stapled IPAA）後には通常直腸粘膜が2～3 cm残存するが，回腸囊肛門吻合（hand-sewn IPAA）後でもわずかに直腸粘膜が残存する可能性がある。したがって，stapled IPAA，hand-sewn IPAAのいずれにおいても，残存直腸に対する長期間のサーベイランスが必要である。
• IPAA後の回腸囊内の腺腫発生頻度は6.7～7.5％と報告されている。また，癌が発生することも報告されているため，長期間のサーベイランスが必要である。
• FAPに対するIPAA後の回腸囊炎はおよそ5％の患者に発生するが，潰瘍性大腸炎の術後よりも頻度は低い。臨床症状として，発熱，下痢，貧血が認められ，このような症状が出現したら，すみやかに大腸内視鏡検査を行う。
• 進行大腸癌合併例で治癒切除が行われた場合には，散発性大腸癌と同様に再発に対するサーベイランスを行う。

2）大腸外随伴病変に対するサーベイランス

• 治療が必要な大腸外随伴病変は大腸切除後に発生することが多い。大腸切除後の残存直腸と大腸外随伴病変に対するサーベイランスについて，表4のような方法が提唱されている。

〔消化管〕

• 胃底腺ポリポーシスは，通常は過形成性ポリープであり，手術の適応はない。幽門前庭部を中心に腺腫が発生する。わが国では一般集団より，FAPの方が胃癌のリスクは高い。胃のサーベイランスは十二指腸とともに行う。（CQ10）
• 十二指腸（乳頭部を含む）における癌発生頻度は高く，定期的な内視鏡による観察と腺腫に対する治療が必要である。（CQ11，CQ12）
• 空・回腸に対する推奨されるサーベイランス法は確立されていない。空・回腸癌の発生はまれである。（CQ13）

〔デスモイド腫瘍〕

• デスモイド腫瘍は大腸切除後2～3年以内に，腹壁や腸間膜，後腹膜に発生することが多い。触診，画像診断，あるいは臨床症状（腹痛，腹満，腫瘤，消化管通過障害など）に注意する。（CQ14）

〔その他〕

• 悪性腫瘍としては甲状腺癌（特に女性）に注意する。年1回の触診と超音波検査を行う。（CQ15）

5　家族（血縁者）への対応

• FAPを含めた遺伝性腫瘍では，家族歴の聴取が必須事項であり，家系図を用いて正確に記載・記録しておくことが望ましい（図12）。
• 家族（血縁者）に大腸腺腫（特に複数）がある場合はFAPの診断チャート（図2）に従う。
• 大腸内視鏡検査で腺腫がなければ，およそ3年毎に大腸検査を行う。
• 35歳過ぎまで複数回の大腸検査で腺腫がなければFAPはほぼ否定できる。
• 遺伝学的検査を行う場合には，検査前後に医師および，あるいは専門家による遺伝カウンセリングが必要である。（CQ15）
• 家系の中でAPC遺伝子の生殖細胞系列変異が判明していれば，血液による遺伝学的検査で診断が確定する。

Ⅱ．リンチ症候群（Lynch syndrome）

1　概要

〔臨床像〕

• 一般の大腸癌に比べ若年発症，多発性（同時性，異時性）で，右側結腸に好発し，散発性大腸癌より低分化腺癌の頻度が高い。腫瘍内リンパ球浸潤，髄様増殖，粘液癌・印環細胞癌様分化，クローン様リンパ球反応などの組織学的特徴がある。（CQ17，CQ18）
• 大腸癌以外に，子宮内膜癌をはじめ，卵巣癌（CQ19），胃癌，小腸癌，胆道癌，膵癌，腎盂・尿管癌，脳腫瘍，皮膚腫瘍など多彩な悪性腫瘍（関連腫瘍）が発生する（CQ17）。近年，乳癌，膀胱癌，前立腺癌についてもリンチ症候群関連腫瘍の可能性が報告されている。
• リンチ症候群における関連腫瘍の発生リスクは，原因遺伝子の種類や変異のタイプ，環境因子などにより異なる。また遺伝子変異保持者（mutant carrier，以下「変異保持者」とする）に関連腫瘍が必ず発生するとは限らない（表6）。

〔主な原因遺伝子〕

• 第3番染色体上のMLH1遺伝子
  第2番染色体上のMSH2，MSH6各遺伝子
  第7番染色体上のPMS2遺伝子
  のいずれかの生殖細胞系列変異

〔遺伝形式〕

• 常染色体優性遺伝

〔がん化のメカニズム〕（図18）

• リンチ症候群では，ミスマッチ修復遺伝子の片方のアレルに生殖細胞系列の病的変異を有しており，後天的にもう片方の野生型アレルに変異（あるいはプロモーター領域のメチル化）が加わるとミスマッチ修復機構が損なわれる。その結果，ゲノムの単純な反復配列であるマイクロサテライト領域に反復回数の異常（不安定性）が好発するようになる。腫瘍抑制（TGFBR2など），細胞増殖，DNA修復（MSH3，MSH6など）やアポトーシス（BAXなど）などに関わる遺伝子産物（タンパク）をコードする領域には反復配列が含まれており，これらの領域に変異が起こりやすい。
• リンチ症候群における大腸癌においても，散発性の大腸癌と同様に腺腫からがん化する経路の存在が示唆されている（図18）。詳細は不明な点も多い。

〔頻度〕

• 全大腸癌の2～4％を占めると推定されている。
• わが国の全人口における頻度は不明である。

サイドメモ7

2　診断

1）診断の流れ

　近年，臨床病理学的所見や家族歴を考慮せずに，全て（あるいは70歳以下）の大腸癌に対しリンチ症候群のスクリーニングを行うことが提唱されている（サイドメモ8：ユニバーサル・スクリーニング）

注2　MSI–H
または免疫染色でMLH1の発現消失を示す場合，腫瘍組織のBRAF V600E変異の検索を行う。変異陽性であればリンチ症候群はほぼ否定できるため，Step 3に進まなくてよい患者を選択することができる。BRAF V600E遺伝子変異の検査は検査会社に依頼可能であるが，保険収載されていない。なお，PMS2遺伝子に変異があるリンチ症候群の大腸癌の一部ではBRAF V600E遺伝子変異を認めることが報告されており，注意が必要である。

Step 1　第1次スクリーニングに用いる基準

• リンチ症候群の家系のなかで，アムステルダム基準Ⅱを満たす家系は27～41％，改訂ベセスダガイドラインを満たす家系は68～89％と報告されており，改訂ベセスダガイドラインの方がより多くのリンチ症候群を拾い上げられる。
• 大腸癌患者の約1/4が改訂ベセスダガイドラインを満たす。すなわち，リンチ症候群ではない散発性大腸癌でも改訂ベセスダガイドラインを満たすものが少なくない。
• 大腸癌研究会のプロジェクト研究では，全大腸癌患者の1.2％がアムステルダム基準Ⅱを満たした。

Step 2　第2次スクリーニングで行う検査

MSI検査：
　ミスマッチ修復機構に異常がある腫瘍細胞では，ゲノムの中に存在する1～数塩基の繰り返し配列であるマイクロサテライトが正常細胞とは異なる反復回数を示すことがある。この現象をマイクロサイト不安定性（MSI）という。リンチ症候群における腫瘍組織では高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を認めることが多い。この現象を利用してリンチ症候群の拾い上げや補助診断が行われる。この検査は保険収載されている（CQ20，サイドメモ9：MSI検査の方法と結果の評価）。

• 臨床情報からリンチ症候群が疑われ，腫瘍（検出感度は落ちるが大腸腺腫でも可）のMSI検査の結果がMSI-Hであれば，リンチ症候群が強く疑われる。
• MSI検査は，一般に5種類のマーカー（べセスダマーカー）を用い，正常組織と腫瘍組織におけるマイクロサテライトの長さを比較して判定する（図21）。腫瘍組織でマイクロサテライトの長さが変化している場合をMSIと判定し，2つ以上のマーカーがMSIを示す場合をMSI-H（high-frequency MSI），1つのマーカーがMSIを示す場合をMSI-L（low-frequency MSI），いずれのマーカーもMSIを示さない場合をMSS（microsatellite stable）とする。

免疫組織化学的染色（免疫染色）：
　リンチ症候群関連腫瘍の大半で，ミスマッチ修復遺伝子であるMLH1，MSH2，MSH6，PMS2のいずれかの遺伝子の両アレルに不活化が起きており，その大部分の症例で対応するタンパクの発現が消失する。MSI-Hはミスマッチ修復機能の異常を原因とするため，MSI検査とミスマッチ修復タンパクに対する免疫染色の結果は高い一致率を示す。MSI検査と免疫染色の一致率は90％，リンチ症候群のスクリーニングにおける免疫染色の偽陰性率は5～10％と報告されている。MSI検査に対する免疫染色の大きな利点は，原因遺伝子を推定できることである。また，MSI検査に比較して簡便であり，わが国でも行う施設が増えつつある。（CQ20，CQ21）

Step 3　確定診断のための検査

ミスマッチ修復遺伝子の遺伝学的検査：
　患者の血液を用いて，ミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列における変異の有無を直接検査する。病的変異が同定されれば，リンチ症候群の確定診断とする。わが国では保険収載されておらず，全額自己負担もしくは研究として実施しているのが現状である（遺伝学的検査は検査会社に依頼可能）。本検査の前後には必ず遺伝カウンセリングを行う。（CQ22，CQ23，CQ24）

• スクリーニングの過程でミスマッチ修復遺伝子の遺伝学的検査に至らなかった場合や，遺伝学的検査を実施したが原因遺伝子の病的変異が検出されなかった場合でも，リンチ症候群の可能性が残る。
• 臨床的にリンチ症候群の特徴が強く出ている家系に対しては，MSI検査や免疫染色によるスクリーニングを経ずに，直接ミスマッチ修復遺伝子の遺伝学的検査を行うこともある。
• ミスマッチ修復遺伝子の遺伝学的検査は，家系のなかでもリンチ症候群の臨床的特徴（大腸癌や子宮内膜癌などの多重がん，若年発症など）を持った個人に実施することが望ましい。

サイドメモ8

2）鑑別を要する疾患

散発性MSI-H大腸癌：
　MSI-Hを示す散発性大腸癌は，高齢女性，低分化腺癌，右側結腸に多い，などの特徴を認める。MSI-Hを示す主な原因はMLH1遺伝子のプロモーター領域の後天的な異常メチル化である。このような腫瘍では免疫染色でMLH1タンパクの発現消失を認める。またMSI-Hを示す大腸癌の35～43％に腫瘍組織のBRAF V600E遺伝子変異を認めるが，リンチ症候群の大部分の大腸癌はMSI-Hを示しても，BRAF V600E遺伝子はほとんど検出されない。したがって，BRAF V600E遺伝子変異の有無が両者の鑑別に利用されることがある。

ポリメラーゼ校正関連ポリポーシス（polymerase proofreading-associated polyposis：PPAP）：
　PPAPは，FAP（AFAP）とリンチ症候群に類似した病態を示すことがあり，鑑別を要する（Ⅰ．家族性大腸腺腫症 ②診断 4）鑑別を要する疾患・病態 ポリメラーゼ校正関連ポリポーシス）。

家族性大腸癌タイプX：
　アムステルダム基準Ⅰ注3を満たすが，ミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列変異が認められない，あるいは大腸癌がMSI-Hでない場合，リンチ症候群ではない可能性が高く，家族性大腸癌タイプXの名称が提唱されている。複数の疾患群からなると推測されている。大腸癌以外のリンチ症候群関連腫瘍のリスクは有意に低いことが，欧米や日本から報告されている。

注3　アムステルダム基準Ⅰ
アムステルダム基準Ⅱは大腸癌，子宮内膜癌，腎盂・尿管癌，小腸癌を関連腫瘍とするが，アムステルダム基準Ⅰでは大腸癌のみを関連腫瘍とする。

3　治療

1）大腸癌の治療

• リンチ症候群の大腸癌は，同時性・異時性を問わず，多発する傾向があるので，手術の前には全大腸を検査する。
• 欧米ではリンチ症候群の大腸癌に対し，結腸癌に対する結腸全摘術，直腸癌に対する大腸全摘術などの拡大手術を推奨する報告があるが，その有用性に関する前向き試験は行われておらず，コンセンサスは得られていない。（CQ25）
• リンチ症候群の変異保持者に対する予防的大腸切除術の有効性は検討されておらず，一般的に推奨されない。（CQ25）
• リンチ症候群の大腸癌の大部分がMSI-Hの特徴を示す。MSI-Hの大腸癌は一般的に5-fluorouracil（FU）系抗がん薬の効果が認められないことが報告されているが，リンチ症候群の大腸癌に限定した化学療法の有用性については明らかになっていない。（CQ26）

2）大腸癌以外の関連腫瘍への対応

• 大腸癌を合併したリンチ症候群に対しては，大腸手術の術前に関連腫瘍（特に婦人科癌，泌尿器癌，大腸癌以外の消化器癌）のスクリーニングを行っておくことが望ましい。

4　術後のサーベイランス

1）大腸多発癌のサーベイランスと腺腫の摘除

• 切除した大腸癌の再発に関するサーベイランスは，散発性大腸癌に準ずる（「大腸癌治療ガイドライン」参照）。
• 大腸腺腫は大腸癌の原因になるので，発見した場合は摘除する。

2）大腸癌以外の関連腫瘍のサーベイランス

• 東アジアのように胃癌の多い地域や，胃癌の家族歴を有するリンチ症候群の患者と血縁者には，上部消化管内視鏡検査によるサーベイランスを1～2年毎に行うことが提唱されている。
• 子宮内膜癌と卵巣癌の定期的なサーベイランス法やその施行間隔についてはコンセンサスが得られていない。（CQ19）
• 泌尿器系の関連腫瘍としては腎盂・尿管癌が挙げられる。MSH2遺伝子の生殖細胞系列に変異を有する患者に多いとされているが，定期的な検尿，尿細胞診を含め，予後の改善に有用性が証明されたサーベイランス法はない。

5　リンチ症候群であることが確定していない大腸癌患者に対するサーベイランス

• 「アムステルダム基準Ⅱを満たす」，または「リンチ症候群を強く疑う既往歴・家族歴がある」場合で，MSI検査の結果がMSI-Hであれば，遺伝学的検査が未施行でもリンチ症候群としてサーベイランスを行う。
• 「アムステルダム基準Ⅱを満たす」，または「リンチ症候群を強く疑う既往歴・家族歴がある」場合で，MSI検査がMSSまたはMSI-L（ミスマッチ修復遺伝子異常を強く疑わせる所見がない）の場合でも，リンチ症候群が否定されたわけではない（サイドメモ9：MSI検査の方法と結果の評価）。このような場合，その後も既往歴，家族歴に注意を払いながら経過観察を行い，大腸癌に対しては少なくとも3～5年毎に大腸内視鏡検査を行う。
• 「改訂ベセスダガイドラインを満たす」が，「アムステルダム基準Ⅱを満たさない」または「リンチ症候群を強く疑う既往歴・家族歴がない」場合でも，MSI検査の結果がMSI-Hであれば，リンチ症候群の可能性がある（多くは散発性大腸癌と考えられる）。既往歴，家族歴に注意を払いながら経過観察を行う。
• 家族歴，既往歴からリンチ症候群の可能性が低いと考えられるMSSまたはMSI-L大腸癌症例では，特別なサーベイランスは行わず，大腸癌またはその他の関連腫瘍を疑う症状が出現，もしくは血縁者に新たな関連腫瘍が発症した場合は，受診を勧める。

6　遺伝カウンセリングと家族（血縁者）への対応

• 遺伝学的検査の実施に際し，日本医学会の「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」，日本家族性腫瘍学会などのガイドライン，「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」などを遵守する。また，被検者のプライバシーに配慮し，記録の保管は慎重に対処する。
• 遺伝カウンセリングでは，当該疾患に関する情報提供とともに，選択肢の一つとしての遺伝学的検査の意義，方法，限界，費用などについて説明し，患者および家族が自立的選択を行えるように支援する。遺伝学的検査を希望する場合には，インフォームド・コンセントを得た上で行う。遺伝学的検査を受ける前後だけではなく，必要に応じて遺伝カウンセリングを継続する。
• リンチ症候群の関連腫瘍の発症は一般に成年期以降であるので，遺伝学的検査の時期も原則的に成年期以降になる。
• 遺伝学的検査の結果開示時には，家族の同席について希望の有無を確認する。同席を希望しない場合，個別に時間と場所を確保する。

1）リンチ症候群であることが確定している患者の家族（血縁者）への対応

• 変異保持者であることが確定している，あるいは遺伝学的検査を行っていない血縁者にはリンチ症候群としての関連腫瘍のサーベイランスを行う（図23）。
• 遺伝子変異がないことが確認された血縁者については，一般のがん検診を行う（図23）。
• リンチ症候群の関連腫瘍のサーベイランス開始年齢に達している血縁者に対しては，サーベイランスの必要性，遺伝子診断の意義についての情報を提供する。遺伝学的検査を受けるかどうかは遺伝カウンセリングを通じて本人の意思で決定する。

2）リンチ症候群が疑われるが，確定診断されていない患者の家族（血縁者）への対応

• 遺伝子診断を実施していない，あるいは実施したがリンチ症候群と確定診断することができなかった患者の血縁者には，家系における関連腫瘍の発生年齢や頻度などを参考に個別のリスク評価を行い，関連腫瘍のサーベイランスを行う。
• リンチ症候群が疑われる患者の血縁者の場合，表9のサーベイランスまたは，その家系で最も若い大腸癌診断年齢より5～15歳若い年齢から，大腸内視鏡検査を行う。